Es el más serio de los trastornos de inmunodeficiencia. En esta enfermedad hay una deficiencia de linfocitos B y de anticuerpos, a veces también hay una deficiencia de linfocitos T o simplemente no funcionan, por lo que las personas aquejadas son incapaces de combatir adecuadamente las infecciones. La inmunodeficiencia combinada grave se produce a raíz de varios defectos diferentes del sistema inmunitario, incluyendo la deficiencia de la enzima adenosina desaminasa. El mejor tratamiento es un trasplante de médula ósea o de sangre de cordón umbilical.