Enfermedad hereditaria cuya causa son mutaciones en el gen HFE, localizado en el cromosoma 6. El HFE codifica para una proteína (perteneciente a la familia de moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad HLA-A) que participa en la regulación de la absorción del hierro y se expresa, en niveles altos, en órganos como el hígado y el intestino delgado. Se trata de mutaciones puntuales, donde dos pares de bases complementarias del ADN se intercambian. Es la forma más grave de hemocromatosis, esta forma homocigótica se produce aproximadamente en 1 de cada 100 personas de color y 1 de cada 200 personas no de color.